লাপাটিনিব নিম্নলিখিত ওষুধের সাথে সমন্বয়ে ব্যবহারের জন্য নির্দেশিত:

ক্যাপেসিটাবিন উন্নত বা মেটাস্ট্যাটিক স্তন ক্যান্সার রোগীদের চিকিৎসায় ব্যবহৃত হয়, যাদের টিউমারে মানব এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর ২ (HER2) অতিরিক্ত প্রকাশ পায় এবং যারা পূর্বে অ্যানথ্রাসাইক্লিন, ট্যাক্সেন ও ট্রাস্টুজুমাবসহ চিকিৎসা গ্রহণ করেছেন। ব্যবহারের সীমাবদ্ধতা: ক্যাপেসিটাবিনের সাথে লাপাটিনিব শুরু করার আগে রোগীর ট্রাস্টুজুমাব ব্যবহারের পর রোগের অগ্রগতি প্রমাণিত হতে হবে।

লেট্রোজল : পোস্টমেনোপজাল নারীদের মধ্যে হরমোন রিসেপ্টর-পজিটিভ মেটাস্ট্যাটিক স্তন ক্যান্সারের চিকিৎসায় ব্যবহৃত হয়, যেখানে HER2 অতিরিক্ত প্রকাশ পায় এবং হরমোনাল থেরাপি উপযুক্ত। অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটরের সাথে লাপাটিনিবের সমন্বয় ট্রাস্টুজুমাবযুক্ত কেমোথেরাপির সাথে সরাসরি তুলনা করা হয়নি।

লাপাটিনিব একটি ৪-অ্যানিলিনোকুইনাজোলিন কাইনেজ ইনহিবিটার, যা এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর (EGFR [ErbB1]) এবং হিউম্যান এপিডার্মাল রিসেপ্টর টাইপ ২ (HER2 [ErbB2])-এর ইনট্রাসেলুলার টাইরোসিন কাইনেজ ডোমেইনকে লক্ষ্য করে। লাপাটিনিবের IC50 প্রায় ১৩ ন্যানোমোলার এবং এর প্রভাব স্থায়ী ও রিভার্সিবল। ইন ভিট্রো গবেষণায় দেখা গেছে, ৫-FU (Capecitabine-এর সক্রিয় মেটাবোলাইট)-এর সাথে ব্যবহার করলে এটি অ্যাডিটিভ প্রভাব দেখায়। একাধিক টিউমার সেল লাইনে এর বৃদ্ধি-নিরোধক প্রভাব প্রমাণিত হয়েছে। Trastuzumab-প্রতিরোধী কোষেও এটি কার্যকর, যা নির্দেশ করে যে এই দুই ওষুধের মধ্যে ক্রস-রেজিস্ট্যান্স নেই। ইস্ট্রোজেন বা প্রোজেস্টেরন রিসেপ্টরযুক্ত এবং HER2 সহ-প্রকাশকারী স্তন ক্যান্সার কোষ সাধারণত হরমোনাল থেরাপির প্রতি প্রতিরোধী হয়। একইভাবে, প্রথমে EGFR বা HER2 না থাকা কোষগুলো থেরাপির সময় এসব রিসেপ্টর বৃদ্ধি করতে পারে।

শোষণ: লাপাটিনিব মুখে সেবনের পর আংশিক এবং পরিবর্তনশীলভাবে শোষিত হয়। সাধারণত ০.২৫ ঘণ্টার মধ্যে রক্তে উপস্থিত হয় এবং ৪ ঘণ্টার মধ্যে সর্বোচ্চ মাত্রা (Cmax) পৌঁছায়। নিয়মিত সেবনে ৬–৭ দিনের মধ্যে স্থিতিশীল অবস্থা (steady state) অর্জিত হয়, যা প্রায় ২৪ ঘণ্টার অর্ধ-জীবন নির্দেশ করে। ১২৫০ মি.গ্রা./দিন ডোজে গড় Cmax প্রায় ২.৪৩ mcg/mL এবং AUC প্রায় ৩৬.২ mcg·h/mL। ভাগ করে ডোজ দিলে একবারে দেওয়ার তুলনায় বেশি এক্সপোজার হয়। খাবারের সাথে গ্রহণ করলে শোষণ বৃদ্ধি পায়—লো-ফ্যাট খাবারে ২.৫–৩ গুণ এবং হাই-ফ্যাট খাবারে ৩–৪ গুণ পর্যন্ত।

বিতরণ: লাপাটিনিব অত্যন্ত উচ্চমাত্রায় প্রোটিনের সাথে (৯৯% এর বেশি) আবদ্ধ থাকে, প্রধানত অ্যালবুমিন ও আলফা-১ অ্যাসিড গ্লাইকোপ্রোটিনের সাথে। এটি BCRP ও P-glycoprotein-এর মতো ট্রান্সপোর্ট প্রোটিনের সাবস্ট্রেট এবং ক্লিনিক্যাল মাত্রায় এসব ট্রান্সপোর্টার ও OATP1B1-কে বাধা দিতে পারে।

বিপাক: লাপাটিনিব প্রধানত লিভারে CYP3A4 ও CYP3A5 এনজাইমের মাধ্যমে বিপাকিত হয়, এছাড়াও CYP2C19 ও CYP2C8 সামান্য ভূমিকা রাখে। উৎপন্ন মেটাবোলাইটগুলো ওষুধের কার্যকারিতায় উল্লেখযোগ্য ভূমিকা রাখে না।

নিঃসরণ: একক ডোজে লাপাটিনিবের টার্মিনাল অর্ধ-জীবন প্রায় ১৪.২ ঘণ্টা, তবে নিয়মিত সেবনে এটি প্রায় ২৪ ঘণ্টা পর্যন্ত কার্যকর থাকে। এটি প্রধানত লিভারের মাধ্যমে বিপাকিত হয়ে নির্গত হয় এবং কিডনির মাধ্যমে খুব কম (<২%) বের হয়। মুখে সেবনের পর প্রায় ২৭% ওষুধ মলে পাওয়া যায়।

(HER2-পজিটিভ মেটাস্ট্যাটিক স্তন ক্যান্সার): লাপাটিনিবের প্রস্তাবিত ডোজ হলো ১,২৫০ মি.গ্রা., যা প্রতিদিন একবার মুখে গ্রহণ করতে হবে (Day 1–21 পর্যন্ত ধারাবাহিকভাবে), এবং এটি Capecitabine-এর সাথে যৌথভাবে ব্যবহার করা হয়। Capecitabine-এর ডোজ ২,০০০ মি.গ্রা./মি²/দিন, যা দিনে ২ বার (প্রায় ১২ ঘণ্টা ব্যবধানে) Day 1–14 পর্যন্ত দেওয়া হয়, এবং এই চিকিৎসা ২১ দিনের একটি চক্রে পুনরাবৃত্তি করা হয়। লাপাটিনিব খাবারের অন্তত ১ ঘণ্টা আগে বা ১ ঘণ্টা পরে গ্রহণ করতে হবে। দৈনিক ডোজ একবারেই (৫টি ট্যাবলেট একসাথে) নিতে হবে; ভাগ করে নেওয়া উচিত নয়। Capecitabine খাবারের সাথে বা খাবারের ৩০ মিনিটের মধ্যে গ্রহণ করতে হবে। যদি কোনো দিনের ডোজ মিস হয়, তাহলে পরের দিন ডাবল ডোজ নেওয়া যাবে না। রোগের অগ্রগতি বা অসহনীয় পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া দেখা না দেওয়া পর্যন্ত চিকিৎসা চালিয়ে যেতে হবে।

(হরমোন রিসেপ্টর-পজিটিভ, HER2-পজিটিভ মেটাস্ট্যাটিক স্তন ক্যান্সার): লাপাটিনিবের প্রস্তাবিত ডোজ হলো ১,৫০০ মি.গ্রা., যা প্রতিদিন একবার মুখে ধারাবাহিকভাবে গ্রহণ করতে হবে এবং এটি Letrozole-এর সাথে একত্রে ব্যবহৃত হয়।Letrozole এর প্রস্তাবিত ডোজ হলো ২.৫ মি.গ্রা. প্রতিদিন একবার। লাপাটিনিব খাবারের অন্তত ১ ঘণ্টা আগে বা ১ ঘণ্টা পরে গ্রহণ করতে হবে।দৈনিক ডোজ একবারেই (৬টি ট্যাবলেট একসাথে) নিতে হবে; ভাগ করে নেওয়া উচিত নয়।

 (শিশুদের ক্ষেত্রে ব্যবহার): শিশুদের ক্ষেত্রে লাপাটিনিবের নিরাপত্তা ও কার্যকারিতা এখনো প্রতিষ্ঠিত হয়নি।

লাপাটিনিবের ওষুধ বিপাককারী এনজাইম ও ট্রান্সপোর্ট সিস্টেমের উপর প্রভাব: লাপাটিনিব ক্লিনিক্যালি গুরুত্বপূর্ণ মাত্রায় CYP3A4, CYP2C8 এবং P-glycoprotein (P-gp, ABCB1) ইনহিবিট করে এবং in vivo অবস্থায় CYP3A4-এর দুর্বল ইনহিবিটার হিসেবে কাজ করে। সংকীর্ণ থেরাপিউটিক রেঞ্জযুক্ত CYP3A4, CYP2C8 বা P-gp সাবস্ট্রেট ওষুধের সাথে একত্রে ব্যবহার করলে সতর্কতা অবলম্বন করা উচিত এবং প্রয়োজনে ডোজ কমাতে হতে পারে। লাপাটিনিব in vitro অবস্থায় CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 এবং CYP2D6 উল্লেখযোগ্যভাবে ইনহিবিট করে না।

মিডাজোলাম: লাপাটিনিব ও মিডাজোলাম (CYP3A4 সাবস্ট্রেট) একসাথে ব্যবহারে মুখে গ্রহণকৃত মিডাজোলামের ২৪ ঘণ্টার AUC প্রায় ৪৫% বৃদ্ধি পায় এবং শিরায় দেওয়া মিডাজোলামের AUC প্রায় ২২% বৃদ্ধি পায়।

প্যাকলিট্যাক্সেল: লাপাটিনিবের সাথে প্যাকলিট্যাক্সেল (CYP2C8 ও P-gp সাবস্ট্রেট) ব্যবহার করলে প্যাকলিট্যাক্সেলের ২৪ ঘণ্টার AUC প্রায় ২৩% বৃদ্ধি পায়।

ডিজক্সিন: লাপাটিনিব ও ডিজক্সিন (P-gp সাবস্ট্রেট) একসাথে ব্যবহার করলে ডিজক্সিনের AUC প্রায় ২.৮ গুণ বৃদ্ধি পায়। লাপাটিনিব শুরু করার আগে ডিজক্সিনের রক্তমাত্রা পরীক্ষা করে প্রয়োজনে ডোজ সমন্বয় করা উচিত।

কেটোকোনাজল: কেটোকোনাজল (CYP3A4 ইনহিবিটার) ২০০ মি.গ্রা. দিনে দুইবার ৭ দিন ব্যবহারে লাপাটিনিবের AUC প্রায় ৩.৬ গুণ এবং অর্ধ-জীবন প্রায় ১.৭ গুণ বৃদ্ধি পায়।

কার্বামাজেপিন: কার্বামাজেপিন (CYP3A4 ইনডিউসার) ব্যবহার করলে লাপাটিনিবের AUC প্রায় ৭২% কমে যায়।

ড্রাগ ট্রান্সপোর্ট সিস্টেম ইনহিবিটকারী ওষুধ: লাপাটিনিব P-gp (ABCB1)-এর সাবস্ট্রেট। তাই P-gp ইনহিবিটর ওষুধের সাথে ব্যবহার করলে লাপাটিনিবের মাত্রা বৃদ্ধি পেতে পারে।

অ্যাসিড কমানো ওষুধ: লাপাটিনিবের দ্রবণীয়তা pH-এর উপর নির্ভরশীল; pH বেশি হলে দ্রবণীয়তা কমে যায়। তবে Esomeprazole (৪০ মি.গ্রা. দৈনিক ৭ দিন) ব্যবহারে লাপাটিনিবের এক্সপোজারে উল্লেখযোগ্য পরিবর্তন দেখা যায়নি।

লাপাটিনিব এই ওষুধ বা এর কোনো উপাদানের প্রতি পরিচিত তীব্র অতি-সংবেদনশীলতা (যেমন অ্যানাফাইল্যাক্সিস) রয়েছে এমন রোগীদের জন্য ব্যবহার নিষিদ্ধ।

লাপাটিনিব ও ক্যাপেসিটাবিন একসাথে ব্যবহারের সময় সবচেয়ে সাধারণ পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া হলো ডায়রিয়া, হাত-পায়ের ত্বকের লালভাব ও জ্বালা (palmar-plantar erythrodysesthesia), বমিভাব, র‍্যাশ, বমি এবং ক্লান্তি। লাপাটিনিব ও লেট্রোজোল একসাথে ব্যবহারের ক্ষেত্রে সাধারণ পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া হলো ডায়রিয়া, র‍্যাশ, বমিভাব এবং ক্লান্তি।

প্রাণী পরীক্ষার ফলাফল এবং এর কার্যপ্রণালী অনুযায়ী, গর্ভবতী মহিলাকে লাপাটিনিব দিলে ভ্রূণের ক্ষতি হতে পারে। মানুষের ক্ষেত্রে এ বিষয়ে পর্যাপ্ত তথ্য নেই। তাই গর্ভবতী নারী ও সন্তান ধারণে সক্ষম নারীদের ভ্রূণের সম্ভাব্য ঝুঁকি সম্পর্কে সতর্ক করতে হবে। লাপাটিনিব মানুষের দুধে নিঃসৃত হয় কি না বা শিশুর উপর এর প্রভাব সম্পর্কে কোনো তথ্য নেই। তবে শিশুর জন্য গুরুতর পার্শ্বপ্রতিক্রিয়ার সম্ভাবনা থাকায়, চিকিৎসাকালীন এবং শেষ ডোজের পর অন্তত ১ সপ্তাহ পর্যন্ত স্তন্যদান না করার পরামর্শ দেওয়া হয়।

কার্ডিয়াক প্রভাব: Lapatinib বাম ভেন্ট্রিকুলারের ইজেকশন ফ্র্যাকশন (LVEF) কমাতে পারে। অধিকাংশ ক্ষেত্রে চিকিৎসার প্রথম ১২ সপ্তাহের মধ্যেই এটি দেখা যায়। চিকিৎসা শুরুর আগে এবং চলাকালীন হৃদযন্ত্রের কার্যকারিতা পরীক্ষা করা উচিত। হৃদরোগযুক্ত রোগীদের ক্ষেত্রে সতর্কতার সাথে ব্যবহার করতে হবে।

হেপাটোটক্সিসিটি: Lapatinib গুরুতর লিভার ক্ষতি করতে পারে, যা কখনও কখনও মৃত্যুর কারণ হতে পারে। নিয়মিত লিভার ফাংশন টেস্ট করা উচিত। গুরুতর অস্বাভাবিকতা দেখা দিলে চিকিৎসা স্থায়ীভাবে বন্ধ করতে হবে।

ডায়রিয়া: ডায়রিয়া সাধারণ একটি পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া এবং তা গুরুতর হতে পারে। এটি সাধারণত চিকিৎসার শুরুতেই দেখা যায়। দ্রুত অ্যান্টি-ডায়রিয়াল ওষুধ দিয়ে চিকিৎসা করা প্রয়োজন। গুরুতর ক্ষেত্রে তরল, ইলেক্ট্রোলাইট, অ্যান্টিবায়োটিক বা ওষুধ বন্ধ করার প্রয়োজন হতে পারে।

ফুসফুসের সমস্যা: Lapatinib ইন্টারস্টিশিয়াল লাং ডিজিজ বা নিউমোনাইটিস সৃষ্টি করতে পারে। গুরুতর শ্বাসকষ্ট দেখা দিলে ওষুধটি বন্ধ করতে হবে।

QT প্রলংগেশন: Lapatinib QT ইন্টারভাল বৃদ্ধি করতে পারে, যা গুরুতর হার্ট রিদম সমস্যার ঝুঁকি বাড়ায়। চিকিৎসা শুরু করার আগে ইলেক্ট্রোলাইটের ভারসাম্য ঠিক করতে হবে।

গুরুতর ত্বকের প্রতিক্রিয়া: Stevens-Johnson syndrome বা toxic epidermal necrolysis-এর মতো গুরুতর ত্বকের প্রতিক্রিয়া দেখা দিতে পারে। গুরুতর ত্বকের প্রতিক্রিয়া দেখা দিলে চিকিৎসা বন্ধ করতে হবে।

 ডোজ সমন্বয়ের নির্দেশনা:

কার্ডিয়াক সমস্যা: যেসব রোগীর বাম ভেন্ট্রিকুলার ইজেকশন ফ্র্যাকশন (LVEF) NCI CTCAE v3.0 অনুযায়ী গ্রেড ২ বা তার বেশি কমে যায় অথবা স্বাভাবিক সীমার নিচে নেমে যায়, তাদের ক্ষেত্রে লাপাটিনিব বন্ধ করতে হবে। LVEF স্বাভাবিক অবস্থায় ফিরে এলে এবং রোগীর কোনো উপসর্গ না থাকলে কমপক্ষে ২ সপ্তাহ পর পুনরায় শুরু করা যেতে পারে। Capecitabine-এর সাথে ব্যবহারের ক্ষেত্রে ১,০০০ মি.গ্রা./দিন এবং Letrozole-এর সাথে ব্যবহারের ক্ষেত্রে ১,২৫০ মি.গ্রা./দিন ডোজে পুনরায় শুরু করা যেতে পারে।

যকৃতের অকার্যকারিতা: গুরুতর লিভার অকার্যকারিতা (Child-Pugh Class C) রোগীদের ক্ষেত্রে লাপাটিনিবের ডোজ কমাতে হবে। ১,২৫০ মি.গ্রা./দিন থেকে ৭৫০ মি.গ্রা./দিন (HER2-পজিটিভ মেটাস্ট্যাটিক স্তন ক্যান্সার) অথবা ১,৫০০ মি.গ্রা./দিন থেকে ১,০০০ মি.গ্রা./দিন (হরমোন রিসেপ্টর-পজিটিভ, HER2-পজিটিভ স্তন ক্যান্সার) কমানো যেতে পারে, যা AUC স্বাভাবিকের কাছাকাছি আনতে সহায়ক হতে পারে। তবে এ বিষয়ে পর্যাপ্ত ক্লিনিক্যাল তথ্য নেই।

ডায়রিয়া: যেসব রোগীর গ্রেড ৩ ডায়রিয়া হয় অথবা গ্রেড ১–২ ডায়রিয়ার সাথে জটিলতা (তীব্র পেটব্যথা, বমি, জ্বর, সেপসিস, নিউট্রোপেনিয়া, রক্তপাত বা ডিহাইড্রেশন) থাকে, তাদের ক্ষেত্রে লাপাটিনিব বন্ধ করতে হবে। ডায়রিয়া গ্রেড ১ বা তার কমে এলে কম ডোজে (১,২৫০ → ১,০০০ মি.গ্রা./দিন বা ১,৫০০ → ১,২৫০ মি.গ্রা./দিন) পুনরায় শুরু করা যেতে পারে। গ্রেড ৪ ডায়রিয়া হলে লাপাটিনিব স্থায়ীভাবে বন্ধ করতে হবে।

শক্তিশালী CYP3A4 ইনহিবিটর একসাথে ব্যবহার: শক্তিশালী CYP3A4 ইনহিবিটর (যেমন Ketoconazole, Itraconazole, Clarithromycin, Ritonavir ইত্যাদি) এর সাথে একসাথে ব্যবহার এড়ানো উচিত। Grapefruit এড়াতে হবে। প্রয়োজনে লাপাটিনিবের ডোজ প্রায় ৫০০ মি.গ্রা./দিন করা যেতে পারে। ইনহিবিটর বন্ধ করার পর প্রায় ১ সপ্তাহ বিরতি দিয়ে আবার স্বাভাবিক ডোজে ফিরতে হবে।

শক্তিশালী CYP3A4 ইনডিউসার একসাথে ব্যবহার: শক্তিশালী CYP3A4 ইনডিউসার (যেমন Dexamethasone, Phenytoin, Carbamazepine, Rifampin, St. John’s wort) এর সাথে ব্যবহার এড়ানো উচিত। প্রয়োজনে সহনশীলতার ভিত্তিতে ডোজ ধীরে ধীরে বাড়ানো যেতে পারে (১,২৫০ → ৪,৫০০ মি.গ্রা./দিন বা ১,৫০০ → ৫,৫০০ মি.গ্রা./দিন)। ইনডিউসার বন্ধ হলে ডোজ আবার স্বাভাবিক পর্যায়ে কমাতে হবে।

অন্যান্য পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া: যদি গ্রেড ২ বা তার বেশি পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া দেখা যায়, তাহলে লাপাটিনিব বন্ধ বা সাময়িকভাবে বন্ধ করতে হবে। উপসর্গ কমে গ্রেড ১ বা তার নিচে এলে পুনরায় স্বাভাবিক ডোজে (১,২৫০ বা ১,৫০০ মি.গ্রা./দিন) শুরু করা যায়। পুনরায় সমস্যা হলে কম ডোজে (Capecitabine-এর সাথে ১,০০০ মি.গ্রা./দিন বা Letrozole-এর সাথে ১,২৫০ মি.গ্রা./দিন) শুরু করতে হবে অথবা চিকিৎসকের পরামর্শ অনুযায়ী ব্যবস্থা নিতে হবে।

লাপাটিনিব অতিরিক্ত গ্রহণের জন্য নির্দিষ্ট প্রতিষেধক নেই। এতে পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া বেড়ে যেতে পারে। চিকিৎসা সহায়ক পদ্ধতিতে করা হয়।

সাইটোটক্সিক কেমোথেরাপি

৩০°C এর নিচে শুষ্ক স্থানে সংরক্ষণ করুন এবং শিশুদের নাগালের বাইরে রাখুন।