মাল্টিপল মাইলোমা: লেনালিডোমাইড ডেক্সামেথাসোনের সাথে একত্রে প্রাপ্তবয়স্ক মাল্টিপল মাইলোমা রোগীদের চিকিৎসায় ব্যবহৃত হয়। এছাড়াও, autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT)-এর পর প্রাপ্তবয়স্ক রোগীদের maintenance therapy হিসেবে ব্যবহার করা হয়।

মাইলোডিসপ্লাস্টিক সিন্ড্রোম (MDS): লেনালিডোমাইড সেইসব প্রাপ্তবয়স্ক রোগীদের জন্য ব্যবহৃত হয়, যাদের low- বা intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome-এর কারণে transfusion-dependent anemia রয়েছে এবং যাদের deletion 5q cytogenetic abnormality আছে, অতিরিক্ত cytogenetic সমস্যা থাকুক বা না থাকুক।

ম্যান্টল সেল লিম্ফোমা (MCL): লেনালিডোমাইড সেইসব প্রাপ্তবয়স্ক রোগীদের জন্য ব্যবহৃত হয়, যাদের mantle cell lymphoma পূর্বের অন্তত দুইটি চিকিৎসার পর পুনরায় ফিরে এসেছে বা আরও অগ্রসর হয়েছে, যার মধ্যে একটি Bortezomib-সমৃদ্ধ থেরাপি ছিল।

ফলিকুলার লিম্ফোমা (FL): লেনালিডোমাইড Rituximab-এর সাথে একত্রে পূর্বে চিকিৎসাপ্রাপ্ত প্রাপ্তবয়স্ক ফলিকুলার লিম্ফোমা রোগীদের চিকিৎসায় ব্যবহৃত হয়।

মার্জিনাল জোন লিম্ফোমা (MZL): লেনালিডোমাইড Rituximab-এর সাথে একত্রে পূর্বে চিকিৎসাপ্রাপ্ত প্রাপ্তবয়স্ক মার্জিনাল জোন লিম্ফোমা রোগীদের চিকিৎসায় ব্যবহৃত হয়।

ব্যবহারের সীমাবদ্ধতা: নিয়ন্ত্রিত ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের বাইরে chronic lymphocytic leukemia (CLL)-এর চিকিৎসায় লেনালিডোমাইড সুপারিশ করা হয় না।

লেনালিডোমাইড থ্যালিডোমাইডের একটি অ্যানালগ, যার ইমিউনোমডুলেটরি, অ্যান্টি-অ্যাঞ্জিওজেনিক এবং অ্যান্টিনিওপ্লাস্টিক বৈশিষ্ট্য রয়েছে। লেনালিডোমাইডের কোষীয় কার্যক্রম প্রধানত এর টার্গেট সেরেব্লন (cereblon)-এর মাধ্যমে পরিচালিত হয়, যা একটি কুলিন রিং E3 ইউবিকুইটিন লাইগেজ এনজাইম কমপ্লেক্সের অংশ। ইন ভিট্রো অবস্থায়, ওষুধের উপস্থিতিতে সাবস্ট্রেট প্রোটিন (যেমন Aiolos, Ikaros এবং CK1α) ইউবিকুইটিনেশনের মাধ্যমে ধ্বংস হয়, যা সরাসরি সাইটোটক্সিক ও ইমিউনোমডুলেটরি প্রভাব সৃষ্টি করে। লেনালিডোমাইড ইন ভিট্রো অবস্থায় সেন্ট্রাল হেমাটোপয়েটিক টিউমার কোষ, যেমন মাল্টিপল মাইলোমা (MM), ম্যান্টল সেল লিম্ফোমা এবং ডেল (৫q) মাইলোডিসপ্লাস্টিক সিনড্রোমে কোষের বৃদ্ধি দমন করে এবং অ্যাপোপটোসিস উদ্দীপিত করে। এটি কিছু ক্ষেত্রে ইন ভিভো অবস্থায়ও টিউমার বৃদ্ধিতে বিলম্ব ঘটায়।লেনালিডোমাইডের ইমিউনোমডুলেটরি কার্যকারিতার মধ্যে রয়েছে T-সেল ও ন্যাচারাল কিলার (NK) সেলের সংখ্যা ও কার্যকারিতা বৃদ্ধি, যা সরাসরি ও অ্যান্টিবডি-নির্ভর কোষ-মধ্যস্থ সাইটোটক্সিসিটি (ADCC) বাড়ায়। এছাড়া এটি ইন্টারলিউকিন-২ ও ইন্টারফেরন-গামার নিঃসরণ বৃদ্ধি করে, NKT সেলের সংখ্যা বাড়ায় এবং TNF-α ও IL-6 এর মতো প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনকে দমন করে। MM কোষে লেনালিডোমাইড ও ডেক্সামেথাসনের সমন্বয় কোষ বৃদ্ধির বাধা এবং অ্যাপোপটোসিস বৃদ্ধিতে সহায়ক।

শোষণ :লেনালিডোমাইড মুখে গ্রহণের পর দ্রুত শোষিত হয়। MM বা MDS রোগীদের ক্ষেত্রে একক ও একাধিক ডোজের পর সর্বোচ্চ প্লাজমা ঘনত্ব সাধারণত ০.৫ থেকে ৬ ঘণ্টার মধ্যে অর্জিত হয়। এর ফার্মাকোকাইনেটিক বৈশিষ্ট্য লিনিয়ার এবং ডোজ বৃদ্ধির সাথে AUC ও Cmax অনুপাতে বৃদ্ধি পায়। সুপারিশকৃত ডোজে একাধিক ডোজের পর ওষুধ জমা হয় না। উচ্চ-চর্বিযুক্ত খাবারের সাথে ২৫ মি.গ্রা. একক ডোজ গ্রহণ করলে শোষণের পরিমাণ প্রায় ২০% কমে যায় এবং Cmax প্রায় ৫০% হ্রাস পায়। কার্যকারিতা ও নিরাপত্তা পরীক্ষায় খাদ্যের প্রভাব বিবেচনা না করেই ওষুধ প্রয়োগ করা হয়েছে, তাই এটি খাবারের সাথে বা ছাড়া গ্রহণ করা যেতে পারে। MCL রোগীদের ক্ষেত্রে শোষণ MM বা MDS রোগীদের মতোই।

বণ্টন : ইন ভিট্রো পরীক্ষায় [14C]-লেনালিডোমাইড প্রায় ৩০% প্লাজমা প্রোটিনের সাথে আবদ্ধ হয়। ২৫ মি.গ্রা. ডোজ গ্রহণের পর ২ ঘণ্টায় (১৩৭৯ ng/ejaculate) এবং ২৪ ঘণ্টায় (৩৫ ng/ejaculate) বীর্যে লেনালিডোমাইড উপস্থিত থাকে।

নিষ্কাশন : স্বাস্থ্যবান ব্যক্তিদের ক্ষেত্রে লেনালিডোমাইডের গড় অর্ধ-জীবন প্রায় ৩ ঘণ্টা এবং MM, MDS বা MCL রোগীদের ক্ষেত্রে ৩ থেকে ৫ ঘণ্টা।

বিপাক :লেনালিডোমাইডের বিপাক সীমিত। মানুষের শরীরে অপরিবর্তিত লেনালিডোমাইডই প্রধানভাবে সঞ্চালিত হয়। দুটি শনাক্ত মেটাবোলাইট হলো ৫-হাইড্রোক্সি-লেনালিডোমাইড এবং N-অ্যাসিটাইল লেনালিডোমাইড, যেগুলোর প্রতিটির পরিমাণ মূল ওষুধের ৫% এর কম।

নিঃসরণ : লেনালিডোমাইড প্রধানত কিডনির মাধ্যমে নির্গত হয়। স্বাস্থ্যবান ব্যক্তিদের মধ্যে [14C]-লেনালিডোমাইড ২৫ মি.গ্রা. একক ডোজের পর প্রায় ৯০% রেডিওঅ্যাকটিভ ডোজ ১০ দিনের মধ্যে প্রস্রাব ও মলের মাধ্যমে নির্গত হয়। এর মধ্যে প্রায় ৮২% প্রস্রাবের মাধ্যমে ২৪ ঘণ্টার মধ্যে লেনালিডোমাইড হিসেবে নির্গত হয়। হাইড্রোক্সি-লেনালিডোমাইড ও N-অ্যাসিটাইল লেনালিডোমাইড যথাক্রমে ৪.৬% এবং ১.৮%। লেনালিডোমাইডের রেনাল ক্লিয়ারেন্স গ্লোমেরুলার ফিল্ট্রেশন রেটের চেয়েও বেশি।

লেনালিডোমাইড সমন্বিত থেরাপি: ডেক্সামেথাসোনের সাথে সমন্বয়ে লেনালিডোমাইডের প্রস্তাবিত প্রারম্ভিক ডোজ হলো ২৫ মি.গ্রা. মুখে দিনে একবার, ২৮ দিনের পুনরাবৃত্ত চক্রের ১-২১ তম দিনে। ৭৫ বছরের বেশি বয়সী রোগীদের ক্ষেত্রে ডেক্সামেথাসোনের প্রারম্ভিক ডোজ কমানো যেতে পারে। রোগের অগ্রগতি বা অসহনীয় বিষক্রিয়া দেখা না দেওয়া পর্যন্ত চিকিৎসা চালিয়ে যেতে হবে। যারা auto-HSCT-এর জন্য উপযুক্ত নন, তাদের ক্ষেত্রেও চিকিৎসা একইভাবে চালিয়ে যেতে হবে। যারা auto-HSCT-এর জন্য উপযুক্ত, তাদের ক্ষেত্রে লেনালিডোমাইডযুক্ত থেরাপির ৪টি চক্রের মধ্যে হেমাটোপয়েটিক স্টেম সেল মোবিলাইজেশন সম্পন্ন করতে হবে।

auto-HSCT-এর পর লেনালিডোমাইড মেইনটেন্যান্স থেরাপি: auto-HSCT-এর পর পর্যাপ্ত হেমাটোলজিক পুনরুদ্ধার (ANC কমপক্ষে ১০০০/mcL এবং/অথবা প্লেটলেট কমপক্ষে ৭৫,০০০/mcL) হওয়ার পর লেনালিডোমাইড মেইনটেন্যান্স থেরাপি শুরু করতে হবে। প্রস্তাবিত প্রারম্ভিক ডোজ হলো ১০ মি.গ্রা. দিনে একবার ধারাবাহিকভাবে (২৮ দিনের পুনরাবৃত্ত চক্রের ১-২৮ দিন) রোগের অগ্রগতি বা অসহনীয় বিষক্রিয়া না হওয়া পর্যন্ত। মেইনটেন্যান্স থেরাপির ৩টি চক্রের পর সহনীয় হলে ডোজ ১৫ মি.গ্রা. দিনে একবার বাড়ানো যেতে পারে।

মাইয়েলোডিসপ্লাস্টিক সিনড্রোমের জন্য প্রস্তাবিত ডোজ: লেনালিডোমাইডের প্রস্তাবিত প্রারম্ভিক ডোজ হলো ১০ মি.গ্রা. প্রতিদিন। ক্লিনিক্যাল ও ল্যাবরেটরি ফলাফলের ভিত্তিতে চিকিৎসা চালিয়ে যাওয়া বা পরিবর্তন করা হয়। রোগের অগ্রগতি বা অসহনীয় বিষক্রিয়া দেখা না দেওয়া পর্যন্ত চিকিৎসা চালিয়ে যেতে হবে।

ম্যান্টল সেল লিম্ফোমার জন্য প্রস্তাবিত ডোজ: লেনালিডোমাইডের প্রস্তাবিত প্রারম্ভিক ডোজ হলো ২৫ মি.গ্রা./দিন, মুখে, ২৮ দিনের পুনরাবৃত্ত চক্রের ১-২১ তম দিনে, পুনরায় উদ্ভূত বা প্রতিরোধী ম্যান্টল সেল লিম্ফোমার জন্য। রোগের অগ্রগতি বা অসহনীয় বিষক্রিয়া না হওয়া পর্যন্ত চিকিৎসা চালিয়ে যেতে হবে। ক্লিনিক্যাল ও ল্যাবরেটরি ফলাফলের ভিত্তিতে চিকিৎসা চালিয়ে যাওয়া, পরিবর্তন করা বা বন্ধ করা হয়।

ফলিকুলার লিম্ফোমা বা মার্জিনাল জোন লিম্ফোমার জন্য প্রস্তাবিত ডোজ: লেনালিডোমাইডের প্রস্তাবিত প্রারম্ভিক ডোজ হলো ২০ মি.গ্রা. মুখে দিনে একবার, ২৮ দিনের পুনরাবৃত্ত চক্রের ১-২১ তম দিনে, সর্বোচ্চ ১২টি চক্র পর্যন্ত, রিটুক্সিম্যাব প্রোডাক্টের সাথে সমন্বয়ে।

প্রয়োগবিধি:রোগীদের প্রতিদিন প্রায় একই সময়ে লেনালিডোমাইড মুখে গ্রহণ করার পরামর্শ দেওয়া উচিত, খাবারের সাথে বা ছাড়া। রোগীদের ক্যাপসুল সম্পূর্ণভাবে পানি দিয়ে গিলে খেতে বলা উচিত এবং ক্যাপসুল খোলা, ভাঙা বা চিবানো উচিত নয়।

রোগীদের প্রতিদিন প্রায় একই সময়ে লেনালিডোমাইড মুখে গ্রহণ করার পরামর্শ দেওয়া উচিত, খাবারের সাথে বা ছাড়া। ক্যাপসুল সম্পূর্ণ পানি দিয়ে গিলে খেতে হবে; এটি খোলা, ভাঙা বা চিবানো যাবে না।

ডিগক্সিন: লেনালিডোমাইড (১০ মি.গ্রা./দিন) এর একাধিক ডোজের সাথে ডিগক্সিন একত্রে ব্যবহারে ডিগক্সিনের Cmax এবং AUCinf প্রায় ১৪% বৃদ্ধি পায়। তাই লেনালিডোমাইড গ্রহণের সময় ক্লিনিক্যাল বিচার অনুযায়ী এবং প্রচলিত নিয়ম অনুসারে ডিগক্সিনের প্লাজমা মাত্রা নিয়মিত পর্যবেক্ষণ করা উচিত।

থ্রম্বোসিসের ঝুঁকি বাড়াতে পারে এমন সহ-চিকিৎসা: এরিথ্রোপয়েটিক এজেন্ট বা অন্যান্য ওষুধ (যেমন ইস্ট্রোজেনযুক্ত থেরাপি) যা থ্রম্বোসিসের ঝুঁকি বাড়াতে পারে, সেগুলো লেনালিডোমাইড গ্রহণকারী রোগীদের ক্ষেত্রে সুবিধা-ঝুঁকি বিবেচনা করে সতর্কতার সাথে ব্যবহার করা উচিত।

ওয়ারফারিন: লেনালিডোমাইড (১০ মি.গ্রা./দিন) এবং ওয়ারফারিন (২৫ মি.গ্রা.) একসাথে ব্যবহারে লেনালিডোমাইড বা R- ও S-ওয়ারফারিনের ফার্মাকোকাইনেটিকসে কোনো প্রভাব দেখা যায়নি। তবে ডেক্সামেথাসনের সাথে সম্ভাব্য পারস্পরিক ক্রিয়া সম্পূর্ণভাবে অস্বীকার করা যায় না। MM রোগীদের ক্ষেত্রে ওয়ারফারিন গ্রহণের সময় PT এবং INR ঘনিষ্ঠভাবে পর্যবেক্ষণ করা উচিত।

গর্ভাবস্থা: গর্ভাবস্থায় লেনালিডোমাইড ব্যবহার করলে ভ্রূণের ক্ষতি হতে পারে। প্রাণী গবেষণায় (বানর) অঙ্গগঠনকালীন সময়ে সব ডোজেই অঙ্গের অস্বাভাবিকতা দেখা গেছে। থ্যালিডোমাইডের সাথে গাঠনিক সাদৃশ্যের কারণে এটি একটি পরিচিত টেরাটোজেন হিসেবে বিবেচিত, তাই গর্ভবতী নারীদের ক্ষেত্রে এটি ব্যবহার নিষিদ্ধ। চিকিৎসাকালীন গর্ভধারণ হলে সম্ভাব্য ঝুঁকি সম্পর্কে রোগীকে অবহিত করতে হবে।

তীব্র অতিসংবেদনশীলতা প্রতিক্রিয়া: যেসব রোগীর লেনালিডোমাইডের প্রতি তীব্র অতিসংবেদনশীলতার ইতিহাস রয়েছে, তাদের ক্ষেত্রে এই ওষুধ ব্যবহার নিষিদ্ধ।

ভ্রূণজনিত বিষক্রিয়া, রক্তজনিত বিষক্রিয়া, শিরা ও ধমনীর থ্রম্বোএম্বোলিজম, CLL রোগীদের মধ্যে মৃত্যুহার বৃদ্ধি, দ্বিতীয় প্রাথমিক ক্যান্সার, লিভারের বিষক্রিয়া, তীব্র ত্বকের প্রতিক্রিয়া, টিউমার লাইসিস সিনড্রোম, টিউমার ফ্লেয়ার প্রতিক্রিয়া, স্টেম সেল মোবিলাইজেশনে ব্যাঘাত, থাইরয়েডজনিত সমস্যা, MCL রোগীদের মধ্যে প্রাথমিক মৃত্যুহার বৃদ্ধি এবং অতিসংবেদনশীলতা প্রতিক্রিয়া রিপোর্ট হয়েছে। তীব্র অতিসংবেদনশীলতা প্রতিক্রিয়া যেমন অ্যাঞ্জিওএডিমা, স্টিভেন্স-জনসন সিনড্রোম এবং টক্সিক এপিডার্মাল নেক্রোলাইসিস হতে পারে; তাই যাদের লেনালিডোমাইডে অতিসংবেদনশীলতা রয়েছে তাদের ক্ষেত্রে এটি ব্যবহার নিষিদ্ধ।

এর কার্যপ্রণালীর ভিত্তিতে, লেনালিডোমাইড ভ্রূণের ক্ষতি করতে পারে এবং গর্ভাবস্থায় এটি ব্যবহার নিষিদ্ধ। এটি মানব দুধে নির্গত হয় কিনা, স্তন্যপানকারী শিশুর উপর এর প্রভাব কী বা দুধ উৎপাদনে এর প্রভাব সম্পর্কে কোনো তথ্য নেই। যেহেতু অনেক ওষুধ মানব দুধে নির্গত হয় এবং শিশুর উপর বিরূপ প্রভাব ফেলতে পারে, তাই লেনালিডোমাইড চিকিৎসাকালীন নারীদের স্তন্যদান না করার পরামর্শ দেওয়া হয়।

অজাত শিশুর গুরুতর ক্ষতির ঝুঁকির কারণে Lenalidomide শুধুমাত্র Lenalidomide REMS Program-এর মাধ্যমে পাওয়া যায়। এই প্রোগ্রামের নির্দিষ্ট নিরাপত্তা নিয়ম চিকিৎসক, রোগী এবং ফার্মেসি—সবারই মেনে চলতে হয়। সন্তান ধারণে সক্ষম নারী রোগীদের গর্ভধারণ পরীক্ষা ও জন্মনিয়ন্ত্রণের নিয়ম মানতে হবে, এবং পুরুষ রোগীদেরও জন্মনিয়ন্ত্রণ সংক্রান্ত নির্দেশনা অনুসরণ করতে হবে।

লেনালিডোমাইড গ্রহণের জন্য REMS প্রোগ্রামের মাধ্যমে একটি সীমিত বিতরণ ব্যবস্থা অনুসরণ করতে হয় (Lenalidomide REMS)। REMS প্রোগ্রামের প্রয়োজনীয়তার মধ্যে রয়েছে:

• প্রেসক্রাইবারদের অবশ্যই Lenalidomide REMS প্রোগ্রামে নিবন্ধিত ও অনুমোদিত হতে হবে।
• রোগীদের REMS প্রোগ্রামে নিবন্ধিত হতে হবে এবং সকল শর্তাবলী মেনে চলতে হবে।
• নারী রোগী যারা গর্ভবতী হতে পারেন, তাদের জন্য গর্ভধারণ পরীক্ষা ও জন্মনিয়ন্ত্রণ সংক্রান্ত নির্দেশনা মেনে চলা বাধ্যতামূলক।
• পুরুষ রোগীদেরও জন্মনিয়ন্ত্রণ সংক্রান্ত নির্দেশনা মেনে চলতে হবে।
• ফার্মেসিগুলোকে REMS প্রোগ্রামে নিবন্ধিত থাকতে হবে এবং বিতরণের নিয়ম অনুসরণ করতে হবে।

রক্তজনিত বিষক্রিয়া : লেনালিডোমাইড গুরুতর নিউট্রোপেনিয়া ও থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া সৃষ্টি করতে পারে। চিকিৎসার সময় রোগীদের নিয়মিত রক্ত পরীক্ষা করা উচিত। প্রয়োজনে ডোজ পরিবর্তন বা চিকিৎসা বন্ধ করতে হতে পারে।

ভেনাস ও আর্টেরিয়াল থ্রম্বোএম্বোলিজম : গভীর শিরার রক্ত জমাট (DVT), ফুসফুসে রক্ত জমাট (PE), হার্ট অ্যাটাক ও স্ট্রোকের ঝুঁকি বাড়তে পারে। ঝুঁকিপূর্ণ রোগীদের ক্ষেত্রে প্রতিরোধমূলক ব্যবস্থা গ্রহণ করা উচিত।

মৃত্যুহার বৃদ্ধি : CLL রোগীদের ক্ষেত্রে লেনালিডোমাইড ব্যবহারে মৃত্যুহার বৃদ্ধি পাওয়ার ঝুঁকি রয়েছে, তাই নিয়ন্ত্রিত ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল ছাড়া এটি ব্যবহার করা উচিত নয়।

দ্বিতীয় প্রাথমিক ক্যান্সার : চিকিৎসাকালীন দ্বিতীয় প্রাথমিক ক্যান্সার হওয়ার ঝুঁকি থাকতে পারে। রোগীদের নিয়মিত পর্যবেক্ষণ করা উচিত।

হেপাটোটক্সিসিটি : লিভারের কার্যকারিতায় সমস্যা দেখা দিতে পারে। চিকিৎসার আগে ও চলাকালীন লিভার ফাংশন পরীক্ষা করা প্রয়োজন।

তীব্র ত্বকের প্রতিক্রিয়া : অ্যাঞ্জিওএডিমা, স্টিভেন্স-জনসন সিনড্রোম (SJS), টক্সিক এপিডার্মাল নেক্রোলাইসিস (TEN) এর মতো গুরুতর প্রতিক্রিয়া হতে পারে। এ ধরনের লক্ষণ দেখা দিলে ওষুধ বন্ধ করতে হবে।

টিউমার লাইসিস সিনড্রোম:টিউমার কোষ দ্রুত ধ্বংসের ফলে বিপজ্জনক জটিলতা দেখা দিতে পারে। উচ্চ ঝুঁকির রোগীদের ক্ষেত্রে পর্যবেক্ষণ জরুরি।

টিউমার ফ্লেয়ার প্রতিক্রিয়া : টিউমার সাময়িকভাবে বড় হয়ে যাওয়া বা ব্যথা বৃদ্ধি পেতে পারে। প্রয়োজন অনুযায়ী চিকিৎসা ব্যবস্থা নিতে হবে।

স্টেম সেল মোবিলাইজেশন ব্যাঘাত : স্টেম সেল সংগ্রহে সমস্যা হতে পারে, বিশেষ করে দীর্ঘমেয়াদি ব্যবহারে।

থাইরয়েড সমস্যা :হাইপোথাইরয়েডিজম ও হাইপারথাইরয়েডিজম দেখা দিতে পারে। চিকিৎসার আগে ও চলাকালীন থাইরয়েড ফাংশন পরীক্ষা করা উচিত।

শিশুদের ক্ষেত্রে ব্যবহার: শিশু রোগীদের মধ্যে এই ওষুধের নিরাপত্তা ও কার্যকারিতা এখনো প্রতিষ্ঠিত হয়নি।

MM, MDS বা MCL রোগীদের ক্ষেত্রে লেনালিডোমাইডের অতিরিক্ত মাত্রা ব্যবস্থাপনার জন্য নির্দিষ্ট কোনো অভিজ্ঞতা বা নির্দেশনা নেই।

সাইটোটক্সিক কেমোথেরাপি।

৩০°C-এর নিচে শুষ্ক স্থানে সংরক্ষণ করুন। আলো থেকে সুরক্ষিত রাখুন। শিশুদের নাগালের বাইরে রাখুন।